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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 葉楓紅 上市遭拒、臨床失利,HER3 靶點(diǎn)如何突圍?
上市遭拒、臨床失利,HER3 靶點(diǎn)如何突圍?
熱門(mén)推薦: HER3 ADC FDA
作者:葉楓紅  來(lái)源:CPHI制藥在線(xiàn)
  2024-06-30
自從1989年,HER3靶點(diǎn)被發(fā)現以來(lái),至今超過(guò)30年的時(shí)間過(guò)去,仍無(wú)HER3靶向療法上市。曾經(jīng)的領(lǐng)頭羊諾華和羅氏,均在該賽道品嘗過(guò)失敗的滋味。靶向HER3的藥物研發(fā)難在哪?國內藥企該如何突圍?

HER3靶點(diǎn)

       近日,HER3 ADC賽道不太平。首先是6月17日,FDA叫停宜聯(lián)生物與BioNTech 合作的HER3靶向ADC藥YL202/BNT326的一項I期臨床試驗;緊接著(zhù)6月27日,第一三共和默沙東宣布其共同研發(fā)的HER3 ADC上市申請遭FDA拒絕。

       自從1989年,HER3靶點(diǎn)被發(fā)現以來(lái),至今超過(guò)30年的時(shí)間過(guò)去,仍無(wú)HER3靶向療法上市。曾經(jīng)的領(lǐng)頭羊諾華和羅氏,均在該賽道品嘗過(guò)失敗的滋味。靶向HER3的藥物研發(fā)難在哪?國內藥企該如何突圍?

       YL202安全性問(wèn)題引FDA重點(diǎn)監管

       YL202是宜聯(lián)生物開(kāi)發(fā)的一款HER3靶向ADC。2023年10月12日,BioNtech與宜聯(lián)生物達成合作協(xié)議,獲得YL202在中國內地、中國香港和中國澳門(mén)以外地區的全部權益,BioNTech將向宜聯(lián)生物支付7000萬(wàn)美元首付款,以及額外開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)化里程碑付款,潛在總金額超過(guò)10億美元。

       在今年ASCO年會(huì )上,BioNtech公布了YL202的I期臨床試驗結果:在所有52例入組患者中(末線(xiàn)/轉移的非小細胞肺癌和HR+/HER2-乳腺癌患者),DCR(疾病控制率)達到94.2%,ORR(客觀(guān)緩解率)達到42.3%,結果積極。

       但是,在第5劑量組4mpk(4.0mg/kg)出現2例患者死亡,第7劑量組5.5mpk(5.5mg/kg)出現1例患者死亡。BioNTech表示,在治療期間共有14人死亡,其中3人死于藥物相關(guān)的副作用。宜聯(lián)的這款HER3 ADC無(wú)疑安全性告急。

       FDA對此表示了擔憂(yōu),即在較高劑量下,可能會(huì )使人類(lèi)受試者面臨不合理和重大的疾病或傷害風(fēng)險。目前,FDA已對YL202的多中心、開(kāi)放標簽、首次人體I期臨床試驗進(jìn)行部分臨床擱置,這一決定影響了美國試驗中新患者的入組。

       因CMC問(wèn)題,有望率先撞線(xiàn)的HER3 ADC上市遭拒

       第一三共/默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的U3-1402是全球研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的HER3 ADC藥物。2023年10月20日,默沙東以220億美元的交易總價(jià),獲得了第一三共三款DXd ADC全球共同開(kāi)發(fā)并商業(yè)化的權益,HER3-DXd(patritumab deruxtecan)便是其中一款。

       值得一提的是,HER3-DXd與DS-8201使用了相同的結構。在I期臨床試驗中,針對NSCLC的數據顯示,中位隨訪(fǎng)23個(gè)月,5.6 mg/kg HER3-DXd組患者的ORR為40.2%,無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為6.4個(gè)月,總生存期(OS)為15.8個(gè)月。由于這一結果針對的是已平均接受過(guò)4線(xiàn)治療的患者,因此平均超15個(gè)月的OS,對于晚期或轉移性NSCLC患者來(lái)說(shuō),已經(jīng)非常驚艷。

       2023年12月,FDA基于II期臨床HERTHENA-Lung01試驗數據,受理了HER3-DXd的BLA,并授予優(yōu)先審評資格,適應癥為既往至少接受過(guò)兩種系統治療的EGFR突變型局部晚期或轉移性NSCLC。

       FDA的審評決議日期(PDUFA日期)定于2024年6月26日。HER3-DXd曾有望成為全球首個(gè)上市的靶向HER3靶點(diǎn)的創(chuàng )新療法。

       然而在6月26日,第一三共和默沙東共同宣布收到FDA就HER3-DXd用于既往至少接受過(guò)兩種系統治療的EGFR突變型局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的生物制品許可申請(BLA)發(fā)出的完整回復函(CRL)。

       FDA在CRL中表示,因第三方生產(chǎn)設施的問(wèn)題,目前無(wú)法批準HER3-DXd上市。一般來(lái)說(shuō),FDA簽發(fā)CRL中所涉及的缺陷大致分為7大類(lèi),即一般缺陷、藥效、安全性、臨床藥理學(xué)、非臨床研究、生產(chǎn)制造、標簽。雖然藥效、安全性仍然是FDA拒批的最主要原因,但與生產(chǎn)制造相關(guān)問(wèn)題的比例近年來(lái)明顯攀升。

       盡管FDA并未對HER3-DXd的有效性和安全性提出質(zhì)疑,但生產(chǎn)相關(guān)的CRL問(wèn)題仍會(huì )使HER3-DXd的上市計劃推遲,有喪失市場(chǎng)先機的風(fēng)險。

       后來(lái)者如何突圍?

       HER3是HER家族成員,由于其細胞內酪氨酸激酶活性極弱,比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍,導致與其他家族成員相比(EGFR、HER2等),HER3靶點(diǎn)成藥性一直是個(gè)難題。研發(fā)過(guò)程中,羅氏、安進(jìn)、第一三共等在內的多家大藥企都曾折戟于此。

       隨著(zhù)研究的深入,發(fā)現當HER3與神經(jīng)調節蛋白(NRG)配體結合后,便會(huì )與其他RTK(受體酪氨酸激酶)形成異源二聚體,導致PI3K/AKT和MEK/MAPK信號通路會(huì )被激活,促進(jìn)細胞的分裂、增殖與分化,促進(jìn)癌細胞的存活和發(fā)展。

       因此阻斷HER3與NRG的結合,或是阻斷HER3與其他家族成員形成異源二聚體,也有抑制癌癥發(fā)展的可能。隨著(zhù)ADC、雙抗等技術(shù)逐漸成熟,HER3的成藥性已大大提高。

       除了進(jìn)度較快的HER3-Dxd和YL202外,后來(lái)者有哪些突圍方式?

       目前多款靶向HER3的產(chǎn)品處于臨床階段,以雙抗、ADC占較大比例。我國百利天恒藥業(yè)開(kāi)發(fā)的SI-B001是全球范圍內基于HER3靶點(diǎn)進(jìn)展最快的雙特異性抗體,也是全球首個(gè)進(jìn)入臨床的HER3×EGFR雙抗。

       SI-B001可同時(shí)結合腫瘤細胞上的EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體,阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結合,從而進(jìn)一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路(如RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT通路等)的活性,實(shí)現抑制和殺傷腫瘤的目的。今年6月,百利天恒啟動(dòng)了SI-B001的第一項III期臨床試驗,旨在評估SI-B001聯(lián)合多西他賽對比多西他賽二線(xiàn)治療局部晚期或轉移性無(wú)驅動(dòng)基因變異的NSCLC和肺鱗癌患者的有效性和安全性。

       除雙抗外,針對HER3靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā),還有細胞療法、疫苗等。如國外企業(yè)Leucid Bio正在開(kāi)發(fā)EGFR/HER3/HER2靶向的CAR-T療法LEU-001,Duke University開(kāi)發(fā)的HER3癌癥疫苗pING-hHER3FL正在開(kāi)展臨床研究。

       據估計,約83%的原發(fā)性NSCLC和90%的晚期EGFR突變腫瘤在接受EGFR-TKI治療后表達HER3。因此,靶向HER3的產(chǎn)品想象空間無(wú)限。在HER3賽道,默沙東在解決了制造問(wèn)題后,仍然奪得第一還是被其他玩家彎道超車(chē),市場(chǎng)將很快給出答案。

       參考來(lái)源:

       1.宜聯(lián)生物官微

       2.Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in 。cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.

       3.默沙東官網(wǎng)       

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